Cell子刊：GLP-1类药物，发挥全身性抗衰老作用

衰老是一个复杂的过程，涉及全身各系统细胞和分子层面的多种变化，导致功能逐渐衰退。寻找有效策略来对抗与衰老相关的变化是一项重要的科学探索，具有深远的社会意义，因为这有可能改善整体健康状况并延长健康寿命。许多策略已显示出有希望的实验数据，例如 mTOR 抑制剂、衰老细胞清除药物、NAD 增强剂、牛磺酸补充剂、间歇性禁食和热量限制、细胞重编程等。对这些方法的研究极大地推进了我们对衰老过程的理解，并增强了我们对抗衰老的能力。

理想的抗衰老方法应具备以下若干特点，包括：1）采用药物手段以利于实际应用；2）具有良好的安全性，治疗窗口宽，易于实现良好的效益与副作用平衡；3）对影响衰老过程中不同器官系统的各种疾病具有广泛的潜在适用性；4）在年龄相关疾病的其他治疗靶点之间存在潜在机制协同作用，从而能够实现联合治疗。

尽管上述方法前景广阔，但每种方法都有其自身的挑战和局限性。迄今为止，许多方法仍需在一项或多项关键属性方面进一步完善和发展，才能应用于临床。

2025 年 11 月 19 日，香港中文大学高浩、莫仲棠、黄俊哲等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Body-wide multi-omic counteraction of aging with GLP-1R agonism 的研究论文。

迫切需要找到切实可行的方法来对抗衰老及相关退行性疾病。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由外周肠内分泌细胞以及中枢神经系统（CNS）脑干孤束核（NTS）中表达前胰高血糖素的神经元产生的多肽类激素。在胰腺中，胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）信号转导可增强进食后及高血糖诱导的胰岛素释放。在中枢神经系统中，下丘脑和脑干孤束核中的 GLP-1R 在调节饱腹感、代谢及其他神经内分泌过程中发挥着关键作用。

随着对 GLP-1 生物学的理解不断深入，基于药代动力学创新，已开发出多种胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），例如艾塞那肽、司美格鲁肽等，在糖尿病和肥胖症的治疗中取得了显著成效。

值得注意的是，除了对心血管和肾脏的益处外，GLP-1RA 在糖尿病中的应用还显示出广泛的多效性作用，包括减缓认知能力下降、改善帕金森病以及降低某些癌症的发病率。在非糖尿病的超重或肥胖人群中，GLP-1RA 可降低心血管疾病死亡率。GLP-1RA 在多种神经退行性疾病动物模型中也显示出了疗效。此外，在非糖尿病痴呆症或帕金森病患者中使用 GLP-1RA 的试点试验已开展，其中一些试验报告了令人鼓舞的结果。

在这项最新研究中，研究团队对衰老雄性小鼠进行了深度分子分析和功能评估，结果表明，胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）的治疗，可广泛对抗年龄相关改变。

具体来说，在 11 个月龄开始接受 GLP-1RA 治疗 30 周的小鼠中，研究团队观察到全身多组学的抗衰老效应显著增强，并且部分身体机能得到改善。重要的是，这些效应仅在老年小鼠中出现，而非年轻成年小鼠，并且是在相对较低的治疗剂量下实现的，这一剂量对食物摄入量或体重影响极小。从 18 个月龄开始接受 13 周的 GLP-1RA 治疗，分子抗衰老效应更强，且很大程度上依赖于下丘脑的 GLP-1R，这表明存在一个调控衰老的大脑-身体轴。与已证实的抗衰老策略——mTOR 抑制剂进行比较，发现两者在多组学层面存在显著相似性。

该研究的核心发现：

GLP-1R 激动剂（GLP-1RA）治疗，可诱导雄性小鼠的多组学抗衰老效应；

GLP-1RA 在分子层面的抗衰老作用依赖于下丘脑的 GLP-1R；

GLP-1RA 治疗的多组学影响与 mTOR 抑制的影响极为相似。

总的来说，这些研究结果对揭示 GLP-1RA 多效性益处背后的机制具有广泛意义，为临床试验提供指导，并为基于抗衰老的治疗药物开发提供信息。